Genome Editing: Forscher züchten Mäuse mit zwei Vätern

Wissenschaftler züchteten Nachwuchs aus dem genetischen Material gleichgeschlechtlicher Mäusepaare.Donnerstag, 18. Oktober 2018

Mit Hilfe von Genome Editing brachten zwei weibliche Mäuse diesen Nachwuchs zur Welt. Das vordere Jungtier ist mittlerweile ausgewachsen und hat zwei eigene Jungen.
Mit Hilfe von Genome Editing brachten zwei weibliche Mäuse diesen Nachwuchs zur Welt. Das vordere Jungtier ist mittlerweile ausgewachsen und hat zwei eigene Jungen.
bild Leyun Wang

Bienchen tun es, Blümchen tun es – und Labormäuse tun es auch. Wenn die Wissenschaft mitmischt, sind für die Entstehung neuen Lebens aber nicht immer zwingend ein Männchen und ein Weibchen nötig. 

Mit Hilfe von Stammzellen und Genome Editing haben chinesische Wissenschaftler zwei Mäusen des gleichen Geschlechts zu Nachwuchs verholfen. Eine solche Leistung hatten Forscher zuvor bereits mit zwei weiblichen Mäusen erbracht. Die aktuelle Studie dokumentiert jedoch den ersten Fall, bei dem Nachwuchs von zwei Mäusemännchen ausgetragen wurde. 

Die Technologie ist jedoch weit davon entfernt, sich für den Einsatz am Menschen zu eignen. Die Mäusekinder der zwei Weibchen schienen gesund und brachten selbst Nachwuchs zur Welt, während der Nachwuchs der zwei Väter kurz nach der Geburt verstarb. Von den zwölf kleinen Mäuschen lebten nur zwei länger als 48 Stunden. 

Dennoch trägt die neue Studie, die in „Cell Stem Cell“ erschien, zu unserem Verständnis für die aktuellen Grenzen bei, die eine genetische Kombination von zwei Individuen des gleichen Geschlechts verhindern. Allerdings wirft sie auch eine Reihe ethischer Fragen auf, die sich vorwiegend um die Gesundheit künftiger Generationen drehen. 

„Wenn man gezielt das Genom modifiziert, könnte das unbeabsichtigte Nebenwirkungen haben. Man ändert vielleicht andere Sequenzen, die man gar nicht verändern wollte“, sagt Azim Surani. Der Biologe von der University of Cambridge war an der Studie nicht beteiligt. Diese Veränderungen im Genom werden dann von einer Generation an die nächste weitergegeben – inklusive potenzieller Nebenwirkungen. 

Derzeit streben die Forscher nicht an, ihre Ergebnisse auf den Menschen zu übertragen. Das ist allerdings nicht unmöglich: „Wir können nicht behaupten, dass diese Technik in Zukunft nie an Menschen angewandt werden könnte“, erklärt der Studienautor Wei Li von der Chinesischen Akademie der Wissenschaften in einer E-Mail. 

„Wir als Gesellschaft müssen sehr genau darüber nachdenken, wo unsere Grenze für diese Art der Forschung liegt“, findet Sonia Suter, eine Juraprofessorin an der George Washington University, die auf Bioethik und Gesundheitspolitik spezialisiert ist. 

Es geht auch ohne Väter 

Die neue Studie trägt zu einer wachsenden Zahl von Forschungsarbeiten bei, die darauf abzielen, das Problem der genomischen Prägung zu umgehen. Die menschlichen Gene sind in 23 Chromosomenpaaren verpackt. Jeder Mensch erbt einen Chromosomensatz von seiner Mutter und einen weiteren von seinem Vater. Diese Verteilung trifft allerdings nicht auf alle Tiere zu. Einige wenige Wirbeltiere können Nachwuchs hervorbringen, der keinerlei genetischen Input des Männchens besitzt, das an seiner Zeugung beteiligt war. Einige Eidechsen, Frösche und Fische zeugen sogar Nachwuchs ohne Väter. Diese sogenannte Parthenogenese oder Jungferngeburt wird oft durch Gefangenschaft ausgelöst. 

Für Säugetiere mit einer Plazenta kommt das jedoch nicht infrage. Dieses spezielle Gewebe an der Gebärmutterwand hilft beim Austausch von Nährstoffen und Abfallprodukten zwischen Mutter und Kind. 

„Dort gibt es eine Barriere, und diese Barriere ist die genomische Prägung“, erklärt Surani. Diese Prägung geschieht während der Entwicklung der Spermien und der Eizelle, wenn die Expression gewisser Gene in den Chromosomen bestimmt wird. Das bedeutet, dass bei manchen Genen nur eine der beiden Varianten aktiv ist – entweder die der Mutter oder die des Vaters.  

Bislang sei noch nicht ganz geklärt, warum dieser Vorgang bei Säugetieren mit einer Plazenta stattfindet, sagt Surani, der das Phänomen im Jahr 1984 entdeckt hat. Eine Vermutung lautet, dass dadurch die Entwicklung des Embryos besser ausbalanciert wird. Surani betont allerdings, dass es im Laufe der Jahre viele Erklärungsversuche gab. 

„Wir wissen es einfach nicht.“ 

Eine Maus mit zwei Müttern 

Bei ihrer jüngsten Arbeit nutzten die Forscher auf haploide embryonale Stammzellen. Diese Zellen verfügen nur über einen einzigen Satz an Chromosomen und werden aus Samen- oder Eizellen gezüchtet. So wird die Zahl der potenziell problematischen Marker für die Genexpression reduziert. 

Dann benutzten die Forscher die „Genschere“ CRISPR-Cas9, um Segmente zu entfernen, die bei der genomischen Prägungen bekanntermaßen Probleme verursachen. Bei den weiblichen Mäusepaaren mussten sie drei Stellen herausschneiden, um gesunde Jungtiere zu erhalten. Im Falle der männlichen Paare waren es sieben Stellen. 

Bei den weiblichen Mäusen war der nächste Schritt dann recht simpel: Die Forscher übertrugen die veränderten Stammzellen in eine unveränderte, unreife Eizelle, schrieb der Studienautor Baoyang Hu in einer E-Mail. Dann pflanzten sie das Ei in eine Leihmutter ein, wo es heranreifen konnte. 

Bei den Männchen gestaltete sich die Sache jedoch etwas komplizierter. 

Diese Maus hatte zwei Väter. Das Jungtier wurde zwar ausgetragen, aber der Nachwuchs der zwei männlichen Mäuse starb kurz nach der Geburt.
Diese Maus hatte zwei Väter. Das Jungtier wurde zwar ausgetragen, aber der Nachwuchs der zwei männlichen Mäuse starb kurz nach der Geburt.
bild Leyun Wang

„Um ein Individuum zu erzeugen, benötigt man eine Eizelle. Männchen haben aber keine Eizellen“, sagt Richard Behringer, ein Biologe der University of Texas, der an der Studie nicht beteiligt war. Stattdessen injizierte das Team das Sperma und die haploiden embryonalen Stammzellen in eine unreife Eizelle, deren Nukleus entfernt worden war – also jener Teil der Zelle, in dem der Großteil des genetischen Materials enthalten ist. 

Als sie das modifizierte Ei dann in einen Uterus verpflanzten, fanden sie heraus, dass es dort nicht reifte. Sie mussten das Wachstum außerhalb des Uterus anregen, bevor sie die werdenden Jungtiere in die Leihmutter einpflanzten. 

Diese Schwierigkeiten waren nicht ganz unerwartet. In der Natur kommt es äußerst selten vor, dass Väter Jungtiere ohne weiblichen Input zur Welt bringen, wie der Co-Autor der Studie Zhikun Li anmerkt. „Bevor wir mit unserer Arbeit begannen, wussten wir nicht mal, ob die Vermehrung mit zwei Vätern gelingen könnte“, schreibt er in einer E-Mail. 

„Ein großes ethisches Fragezeichen“ 

Schon im Jahr 2004 hatten Forscher verkündet, dass sie mit Hilfe ähnlicher Techniken zum Genome Editing Mäusenachwuchs aus zwei weiblichen Tieren geschaffen hatten. 

„Aber sie sind noch weiter gegangen“, sagt Monika Ward von der University of Hawai'i über die neue Forschung. Das chinesische Team hat nicht nur versucht, die Methode durch die Nutzung haploider embryonaler Stammzellen zu verbessern und auf Jungtiere männlicher Paare anzuwenden. Es hat sich auch daran versucht, die Auswirkungen zu analysieren, die die Entfernung diverser genomisch geprägter Regionen nach sich zog, so Ward.

Wissen kompakt: Genetik
Wissen kompakt: Genetik
Was ist ein Genom? Wie werden Eigenschaften von einer Generation zur nächsten vererbt? Erfahrt, wie Erbsen bedeutende Erkenntnisse zur Genetik lieferten und wann das menschliche Genom entschlüsselt wurde.

Bei den Jungtieren der zwei Weibchen schien die Entfernung der dritten Region dafür zu sorgen, dass der Nachwuchs normal wachsen konnte. Die Löschung der siebten genomisch geprägten Region bei dem Nachwuchs der beiden Mäusemännchen hingegen ermöglichte das Austragen der Jungtiere und reduzierte Schwellungen und Atemprobleme, die ohne die siebte Löschung auftraten. 

Insgesamt lobten die Forscher, die die Studie überprüften, das sorgfältige Vorgehen der Autoren. „Ich kann mir nicht vorstellen, dass wir noch mehr von ihnen hätten verlangen können“, so Behringer. Es ist jedoch nicht klar, wie diese Methode zukünftig eingesetzt werden könnte und welche Implikationen sie für die Menschheit hat. 

„Das ist ein wirklich großes ethisches Fragezeichen“, findet Ward. 

Obwohl der Nachwuchs der Weibchen größtenteils normal heranwuchs und selbst Jungtiere gebar, könnte er dennoch an bislang nicht entdeckten Entwicklungsstörungen leiden und würde wohl von einer eingehenden gesundheitlichen Untersuchung profitieren, sagt Surani. Außerdem weiß man nicht, weshalb die Jungtiere der Männchen so schnell verstarben. Insgesamt mussten die Gene der Männchen in großem Umfang manipuliert werden, damit sich die Embryos überhaupt voll entwickeln, sagt Surani. Womöglich gab es in einigen Regionen des Genoms noch Prägungen, die ihr Überleben verhindert haben. 

„Zuallererst einmal ist für mich bei all diesen Dingen die Frage der Sicherheit relevant“, sagt Suter. „Und das ist eine große Hürde, die es zu überwinden gilt.“ 

Selbst, wenn die Methode bei Mäusen perfekt funktionieren würde, wäre die Anwendung beim Menschen ein großer Sprung. Es ist nicht klar, wie ähnlich sich die Muster der genomischen Prägung bei Menschen und Mäusen sind. Viele der genetischen Tests, die derzeit an Mäusen vorgenommen werden, seien „ethisch unmöglich“ am Menschen durchzuführen, wie es in einer Studie aus dem Jahr 2011 heißt, die in „Genome Biology“ erschien. Allerdings hoffen die Forscher, dass sie ihre Methoden weiterhin an anderen Tieren verfeinern können, darunter auch an Affen. 

Offene Türen für die Forschung? 

Trotzdem sind die Erkenntnisse wichtig, die wir aus diesen Experimenten gewinnen konnten. Sie könnten dabei helfen, die Rolle diverser Gene bei der embryonalen Entwicklung besser zu verstehen. 

„Wenn sie ihre Arbeit fortsetzen und mit diesen genomisch geprägten Genen experimentieren [...], können wir viel darüber lernen“, sagt Ward. Man vermutet, dass die genomische Prägung einen Einfluss auf die Entwicklung von körperlichen Merkmalen, Krankheiten und sogar den Erfolg von Fruchtbarkeitsbehandlungen hat. 

Womöglich dient die Studie auch als Anlass, die Forschung an embryonalen Stammzellen und Genome Editing in den USA aufzunehmen. Dort war die Finanzierung solcher Arbeit bislang äußerst begrenzt und die Brandbreite der Studien war durch die komplexe Gesetzeslage eingeschränkt. 

„Da uns für diese Art der Forschung eine solche Limitierung auferlegt wurde, haben wir das meiner Meinung nach nie so richtig durchdacht“, sagt Suter. Was gilt als sicher? Was wäre eine adäquate Rechtfertigung für den Einsatz solcher Methoden? Wer wird Zugang zu solchen Technologien erhalten? Immerhin: Wenn die Technologie im Rahmen sinnvoller ethischer und medizinischer Richtlinien entwickelt wird, könnte sie eines Tages dabei helfen, gleichgeschlechtlichen Paaren mit ihnen genetisch verwandte Kinder zu schenken.  

„Wenn wir die Unfähigkeit gemischtgeschlechtlicher Paare, sich fortzupflanzen, als etwas betrachten, das einen technologischen Eingriff rechtfertigt“, argumentiert Suter, „glaube ich nicht, dass wir ein schlüssiges Argument dafür finden werden, warum das nicht auch für gleichgeschlechtliche Paare gelten sollte.“ 

Der Artikel wurde ursprünglich in englischer Sprache auf NationalGeographic.com veröffentlicht. 

Wei­ter­le­sen