Wie eine Gen-Mutation blind macht – und überdurchschnittlich intelligent

Es ist ein Prozess, der eine unglaubliche Präzision voraussetzt: die Zellteilung. Doch wenn sechs Milliarden Basenpaare kopiert werden müssen, ist die Wahrscheinlichkeit, dass Fehler passieren, groß. Sie können dazu führen, dass an manchen Stellen im Erbgut die falschen Bausteine eingesetzt werden – das Ergebnis ist eine Mutation.

Viele Mutationen sind neutral, zeigen also keinen Effekt. Andere können geradezu desaströse Folgen haben und schwere Erkrankungen auslösen. Die Mutation CORD7, die im Jahr 2003 durch Zufall von dem britischen Genetiker David Hunt entdeckt wurde, stellt in dieser Hinsicht einen außergewöhnlichen Fall dar, denn sie hat sowohl einen negativen als auch einen positiven Effekt. Sie lässt Betroffene erblinden – aber mit dem Verlust des Augenlichts geht auch eine erhöhte kognitive Leistungsfähigkeit einher, die der Neurologe Sanjay Sisdiya in einer Studie aus dem Jahr 2007 beschreibt.

„Es ist sehr selten, dass eine Mutation zu einer Verbesserung statt zu einem Verlust an Funktionen führt“, sagt Tobias Langenhan, Neurobiologe am Rudolf-Schönheimer-Institut für Biochemie an der Universität Leipzig. Gemeinsam mit seinem Kollegen Professor Manfred Heckmann von der Universität Würzburg hat er darum untersucht, wie genau CORD7 im Nervensystem wirkt und warum die Mutation bei den Betroffenen zu einer überdurchschnittlichen Intelligenz führt. Die Ergebnisse dieser Forschung wurden nun in einer Studie in der Zeitschrift BRAIN veröffentlicht.

Angriff auf die Synapsen

CORD7 wurde erstmals in Mitgliedern einer Familie festgestellt, in deren Stammbaum der Defekt nachweislich über vier Generationen weitervererbt wurde. Sowohl die Betroffenen als auch Familienangehörige ohne die Mutation wurden neuropsychologischen Tests unterzogen, die bei den Trägern von CORD7 vor allem im Bereich des verbalen IQs eine gesteigerte kognitive Leistungsfähigkeit nachweisen konnten. Sie erreichten im Vergleich hinsichtlich ihres Wortschatzes und des sprachlichen und numerischen Erinnerungs- und Lernvermögens auffällig hohe Punktzahlen. „Wir haben die Werte auf den Stammbaum der betroffenen Familienmitglieder übertragen, wo die überragenden Scores der betroffenen Individuen gegenüber ihren nicht betroffenen Verwandten offensichtlich sind“, erklärt Langenhan.

Die Wirkweise des Mutationseffekts ist bekannt: Er schädigt synaptische Eiweiße. Das sind Proteine, die an den Synapsen – also den Kontaktstellen – im Gehirn sitzen. Über sie kommunizieren die Nervenzellen miteinander. Synaptische Eiweiße erfüllen eine Reihe wichtiger Funktionen: Sie bilden unter anderem synaptische Vesikel – kleine intrazelluläre Bläschen, in denen Neurotransmitter gespeichert werden –, füllen diese mit Neurotransmittern und leiten elektrische Impulse an Senderneuronen weiter. Weil ohne diese Eiweiße der komplexe molekulare Mechanismus der synaptischen Übertragung nicht stattfinden kann, fallen Mutationen an dieser Stelle besonders stark auf. Sind die Proteine beeinträchtigt, hat dies meist Erkrankungen des Nervensystems zur Folge.

Doch Langenhan und Heckmann vermuteten, dass im Fall von CORD7 das Gegenteil eintritt. Sie nahmen an, dass die Mutation die Kommunikation zwischen den Nervenzellen, in die das beschädigte Protein eingebunden ist, verbessert. Um ihre Theorie zu bestätigen, mussten sie die Vorgänge jedoch direkt an den Synapsen messen – an menschlichen Gehirnen war das aber nicht möglich.

Menschen und Fruchtfliegen: genetisch ähnlich

Die Wissenschaftler entschieden sich deswegen, Fruchtfliegen als Modelltier für ihre Arbeit einzusetzen. Die Insekten verfügen über eine hohe genetische Ähnlichkeit mit Menschen, schätzungsweise 75 Prozent der krankheitsbetroffenen Gene von Menschen sind auch in ihnen zu finden.

In Zusammenarbeit mit Forschenden aus Oxford wiesen Langenhan und Heckmann zunächst nach, dass das für ihre Forschung relevante Fliegenprotein mit dem Namen RIM molekular genauso aussieht wie das des Menschen. Danach fügten sie in das Fliegen-Genom eine Mutation ein, die CORD7 entsprach. Der Mutationseffekt war in allen Fruchtfliegen der nächsten Generation, die die mutierte Genvariante des synaptischen RIM-Moleküls in sich trugen, sichtbar.

Im nächsten Schritt präparierten die Wissenschaftler die neuromuskulären Synapsen der Fliegenlarven mit Glaselektroden, setzten sie elektrischen Impulsen aus und zeichneten die Antwort des Muskels auf die Stimulation auf. „Aus diesem Setup kann man – wie bei einer Start-Stopp-Messung beim Sport – berechnen, wie schnell der Impuls von der Nervenzelle zur Muskelzelle gebraucht hat“, erklärt Langenhan. „Wir können darüber hinaus aber auch sehen, wie hoch das Signal ist, dass vom Nerv an den Muskel gesendet wird.“

Boost für Neurotransmitter

Es zeigte sich, dass an den Synapsen der Tiere mit der Mutation eine gesteigerte Informationsübertragung stattfand. Langenhan geht davon aus, dass dieser Effekt so oder in ähnlicher Form auch bei CORD7-Patienten zum Tragen kommt. Dadurch ließen sich sowohl die gesteigerten kognitiven Leistungen als auch die Erblindung erklären.

Der Mutationseffekt wirkt sich dabei insbesondere auf die molekularen Komponenten in der sendenden Nervenzelle aus, die die synaptischen Impulse auslösen. „RIM ist ein Strukturprotein, dass diese Komponenten eng beieinander hält“, erklärt Langenhan. Je enger, desto potenter sei die Ausschüttung von Neurotransmittern. „Die CORD7-mutierte Variante kann dies noch besser als die gesunde wildtypische Version. Dadurch erklärt sich die Erhöhung der synaptischen Reaktion.“

Durch die angefachte Neurotransmitterfreisetzung käme es in den höheren Hirnarealen zu einer veränderten Verrechnung von Signalen – und das steigere die Intelligenz. „Die Freisetzung von viel Neurotransmitter kann aber auch krankhafte Effekte haben – man bezeichnet das als Exzitotoxizität“, sagt Langenhan. Dadurch ließe sich auch die Erblindung der Betroffenen erklären: Die Neurotransmitterschwemme schädigt die komplexen synaptischen Verbindungen in der Retina.

Niedrige Organismen: wichtige Rolle in der Forschung

Bei den Fruchtfliegen konnte dieser negative Mutationseffekt jedoch nicht festgestellt werden. Zum einen, weil es einige Jahre dauert, bis CORD7-Patienten durch die Abnutzung der synaptischen Strukturen erblinden – Fliegen jedoch nur eine Lebensspanne von etwa ein bis zwei Monaten haben. Zum anderen, weil Sehprozess, Augen und nachgeordnete Hirnareale bei Fliegen komplett anders aufgebaut sind als beim Menschen.

Trotzdem zeige das Projekt sehr gut, „wie man mit einem außergewöhnlichen Modelltier wie der Fruchtfliege ein sehr tiefes Verständnis von menschlichen Hirnerkrankungen erlangen kann“, so Tobias Langenhan. Niedrigere Organismen wie Fruchtfliegen, Fadenwürmer (C. elegans), Neurospora und Hefen eignen sich ihm zufolge nicht nur ausgezeichnet für die Untersuchung vielfältiger Lebensprozesse, die das „Tier Mensch“ beträfen, – in vielen Fällen geht es auch gar nicht ohne sie. „Viele unserer heutigen Erkenntnisse, die mittels dieser Organismen gewonnen wurden, sind heute Bestandteil von Medikamenten und Therapien“, sagt Tobias Langenhan. „Diese Erkenntnisse in Menschen zu erheben wäre aus vielerlei Gründen unmöglich.“

Basierend auf der Studie von Langenhan und Heckmann könnten nun Behandlungsansätze für CORD7-Betroffene entwickelt werden. Diese Aufgabe überlassen die Wissenschaftler jedoch ihren klinischen Kollegen. „Wir haben den Grundstein dafür gelegt“, sagt Langenhan, „jetzt sind andere an der Reihe.“

Stattdessen wollen die beiden Wissenschaftler als nächstes Entwicklungsstörungen des Gehirns, der Entstehung von bösartigen Tumoren und Fettleibigkeit auf den Grund gehen – und wieder sollen Fruchtfliegen dabei helfen, diese Erkrankungen nachzubilden und besser zu verstehen.